Paul Wesley est né à New Brunswick et il a grandi à Marlboro Township dans le New Jersey avec ses parents aux origines polonaises, Agnieszka et Tomasz Wasilewski ainsi que ses trois sœurs : Monika (née en 1980) qui est avocate, Julia (née en 1995) et Leah (née en 1998). Il parle un peu le polonais car jusqu'à l'âge de 16 ans, il allait en Pologne pendant quatre mois chaque année1.
. En 2000, il est diplômé et va à l'université Rutgers mais au bout d'un semestre il décide de quitter l'université avec l'accord de ses parents pour lancer sa carrière d'acteur.

Paul est allé au Christian Brothers Academy à Lincroft au New Jersey puis au Marlboro High School. Durant son année junior à l'école secondaire, Paul a eu le rôle de Max Nickerson dans Haine et Passion. Il a donc été envoyé dans un autre lycée, le Lakewood Prep School, à Howell Township dans le New Jersey parce que ce lycée était en mesure d'être en accord avec ses horaires d'acteurEn 2001, Paul incarne le rôle de Luke Cates, un loup-garou, dans la série dramatique/fantastique Wolf Lake qui fut annulée au bout de 9 épisodes. Il est ensuite apparu dans dix épisodes de la série Mes plus belles années entre 2002 et 2005. En 2003, Paul joue le rôle de Lucas Luthor, le demi-frère de Lex Luthor dans Smallville. Cette même année, il joue dans deux épisodes de la sitcom Touche pas à mes filles, puis il joue dans neuf épisodes de la série Everwood.

En 2005, avec l'accord de sa famille, Paul décide de changer son nom "Wasilewski" en "Wesley" car il était trop dur à prononcer3. Cette même année, il joue au cinéma dans la comédie dramatique La Fièvre du roller aux côtés de Lil Bow Wow et Nick Cannon. En 2006, il a joué dans la mini-série Fallen puis en 2008, il a joué aux côtés de Amber Tamblyn dans le film The Russell Girl. En 2008, il joue dans le film d'horreur, Killer Movie aux côtés de Kaley Cuoco et Torrey Devitto.

En 2009, Paul a eu le rôle principal dans la nouvelle série fantastique/dramatique Vampire Diaries qui est diffusé sur la chaîne américaine The CW depuis le 10 septembre 2009 ; il joue Stefan Salvatore, un vampire âgé de 165 ans, qui est amoureux d'une humaine âgée de 18 ans, Elena Gilbert (interprété par Nina Dobrev), qui se trouve être le sosie de son ex-petite amie Katherine Pierce (également interprété par Nina Dobrev), une vampire âgée de 500 ans qui a transformé Stefan et Damon en vampire dans les années 1800. Cependant c'est Stefan qui força Damon à achever sa mutation en vampire qui est également amoureux de Katherine Pierce. En mai 2011, Paul rejoint le casting dans le film The Baytown Disco aux côtés de Eva Longoria. Le film devait sortir en 2012 mais il sortira finalement en 2013. Il a été choisi pour le rôle de Paris dans le remake de Roméo et Juliette aux côtés de Ed Westwick et Hailee Steinfeld, mais en fin d'année 2012, Paul a refusé le rôle.
Depuis avril 2007, Paul est en couple avec l'actrice Torrey DeVitto qu'il a rencontré sur le tournage de Killer Movie. Ils se sont marié secrètement a New York en avril 2011. Elle l'a d'ailleurs rejoint le casting de Vampire Diaries en novembre 2011.

Paul est un garçon qui peut paraître assez sur de lui mais qui au fond est une personne timide, bien que peu réservée. Assez franc, il peut parfois manquer de tact, à son désavantage. Les gens ne comprennent pas toujours lorsqu'il dit ; "-C'est moche" ou encore "-Ca te va pas", mais il est comme ça et l'on ne peut le changer. Assez gentil et généreux, il n'hésitera pas à aider autrui si nécessaire. C'est un garçon qui déteste que l'on se moque de lui et il ne le supporte pas. C'est pourquoi il vaut mieux éviter de l'énerver lorsqu'il est de mauvais poil car ertaisns e son retrouvés avec un oeil au beurre noir ou encore un nez cassé, ce qui n'est pas très esthétique. Assez intempestif, il a tendance à s'emporter pour peu. Malgré cela, il n'est pas rancunier du tout, bon un peu sur les bords tout de même, comme tout le monde; Assez pacifiste, il commence par régler ses comptes verbalement et ensuite physiquement. Coté amour c'est plutôt un tombeur mais il n'a pas d'histoires d'un soir bien que certaines filles l'auraient voulues.